REG3A est une lectine de type C constituée d'un unique domaine de reconnaissance des hydrates de carbone (CRD). Sa structure est simple, sans organisation multidomaine ni régulation post-traductionnelle connue. Pourtant, elle présente une remarquable diversité fonctionnelle : régulation de la distance microbiote-épithélium, activité antimicrobienne, neutralisation du stress oxydant, modulation de l'inflammation et du métabolisme, effets antifibrotiques et antitumoraux selon le contexte.

Cette dissociation entre simplicité structurale et complexité fonctionnelle constitue le point de départ du projet. Comment une protéine monodomaine peut-elle déployer une telle pléiotropie ? Ces activités reposent-elles sur une surface multifonctionnelle unique ou sur des régions structurales distinctes ? Peut-on identifier des modules responsables de fonctions spécifiques et les miniaturiser sans perte d'efficacité ?

Nous posons que REG3A agit comme une plateforme structurale multifonctionnelle dont différentes surfaces tridimensionnelles, partiellement indépendantes du site lectinique, portent des fonctions distinctes. Elle pourrait interagir non seulement avec des glycoconjugués microbiens, mais aussi avec des partenaires protéiques de l'hôte, modulant inflammation, stress oxydant et remodelage tissulaire. La similarité structurale avec certaines lectines de venin suggère que son architecture CRD peut servir de plateforme d'interactions protéine-protéine. L'intégrine α2β1, impliquée dans l'activation des cellules stellaires et la fibrose hépatique, sera étudiée comme modèle d'interaction récepteur-dépendante, sans constituer l'unique cible.

Le programme sur 36 mois vise à : (1) identifier les déterminants structuraux des différentes activités de REG3A ; (2) déterminer si ces fonctions sont dissociables au niveau moléculaire ; (3) concevoir et valider des modules miniaturisés capables de reproduire certaines activités, avec validation dans un modèle murin de stéatohépatite.

La première année sera consacrée à une cartographie structure/fonction et à la génération de mutants ciblés, caractérisés in vitro pour leurs activités antimicrobienne, antioxydante et immunomodulatrice. La deuxième année portera sur l'identification des partenaires cellulaires et l'analyse des voies de signalisation associées. La troisième année visera la validation in vivo par expression hépatique des variants dans un modèle de stéatohépatite, avec analyse de l'inflammation, du stress oxydatif et de la fibrose. En parallèle, des fragments structuraux critiques seront testés sous forme de peptides ou mini-protéines.

Ce projet clarifiera comment une protéine monodomaine génère une telle complexité fonctionnelle et ouvrira des perspectives thérapeutiques et biotechnologiques dans les maladies métaboliques.
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REG3A is a C-type lectin composed of a single carbohydrate recognition domain (CRD). Its structure is simple, lacking multidomain organization or known post-translational regulatory mechanisms. Yet, it displays remarkable functional diversity: regulation of the microbiota-epithelium distance, antimicrobial activity, neutralization of oxidative stress, modulation of inflammation and metabolism, and context-dependent antifibrotic and antitumoral effects.

This apparent dissociation between structural simplicity and functional complexity forms the basis of this project. How can a monodomain protein deploy such pleiotropic activities? Do these functions rely on a single multifunctional surface or on distinct structural regions? Can functional modules be identified and miniaturized without loss of activity?

We hypothesize that REG3A acts as a multifunctional structural platform in which distinct three-dimensional surfaces, partially independent of the lectin-binding site, mediate specific biological activities. REG3A may therefore interact not only with microbial glycoconjugates but also with host protein partners, thereby modulating inflammation, oxidative stress, and tissue remodeling. Structural similarity with certain snake venom lectins suggests that the CRD architecture may serve as a protein-protein interaction platform. Integrin α2β1, a key regulator of hepatic stellate cell activation and fibrosis, will be investigated as a model receptor-dependent interaction, without being the sole target of the study.

Over 36 months, the project aims to: (1) identify the structural determinants underlying the different biological activities of REG3A; (2) determine whether these functions are molecularly dissociable; and (3) design and validate miniaturized functional modules capable of reproducing selected activities, with validation in a murine model of steatohepatitis.

During the first year, structure–function mapping and targeted mutagenesis will be performed, and variants will be characterized in vitro for antimicrobial, antioxidant, and immunomodulatory activities. The second year will focus on identifying cellular partners and analyzing associated signaling pathways. The third year will validate selected variants in vivo through hepatic expression in a murine steatohepatitis model, assessing inflammation, oxidative stress, and fibrosis. In parallel, critical structural regions will be tested as peptides or mini-proteins.

This project will clarify how a monodomain protein can generate such functional complexity and may redefine C-type lectins as versatile interaction platforms, opening therapeutic and biotechnological perspectives in metabolic diseases.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Funding category:

Contrats ED : Programme blanc GS-S&M